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肠道菌群失调及其相关疾病研究进展

作者:    时间:2021-07-13    浏览次数:420

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肠道微生物在人体免疫、营养和代谢方面起至关重要的作用。近年来,人体微生物组学的相关研究受到广泛关注、并取得了巨大进展。肠道微生物与健康的关系日益清晰,肠道菌群在人类疾病发生发展中的变化及作用也逐渐明朗。这也开启了肠道菌群调节能量代谢、炎症和肥胖相关代谢紊乱性疾病研究的新时代。

肠道菌群及其作用

1.1 肠道菌群 婴儿出生前肠道内是无菌的,所处的子宫内环境也相对无菌,出生后细菌迅速从口及肛门进入体内并完成定植,并且经过 3 个月的时间菌群逐渐趋于稳定。He 等[1]通过对新生儿出生后肠道菌群定植过程的研究发现: 出生后第 1 天肠内定植的优势菌依次是肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌和类杆菌; 出生后第 6 天双歧杆菌数量逐渐增多成为优势菌,其优势状态可持续1 ~ 3 个月。同样,Vanden 等[2]对出生后第 7 天婴儿粪便菌群的研究发现: 89%的婴儿粪便检测到双歧杆菌,这种优势可持续3个月左右,此外,还发现大量肠杆菌、肠球菌、类杆菌和乳杆菌等。其后,肠道中双歧杆菌和乳酸菌处于优势地位并加以维持。在此过程中,肠道免疫系统也随之发育并逐渐成熟,其中就包括肠相关淋巴组织( GALTs) 的发育和成熟。GALTs 发育成熟的结果是对肠道原籍菌群的耐受和对病原菌的免疫反应。Grnlund 等[3]研究发现,随着肠内脆弱类杆菌和双歧杆菌数目的增加,外周血中的 IgA 定向细胞的数量也逐渐增加。

1.2 肠道菌群参与的黏膜免疫反应 肠道黏膜免疫反应主要依靠肠腔内黏膜表面的免疫球蛋白( sIgA 为主) 和淋巴细胞为主的免疫活性细胞,共同完成肠道的局部免疫功能,其主要功能有[4]: ①阻断细菌对黏膜的黏附,使其不能形成集落,达到排斥细菌的目的; ② 中和病毒作用; ③ 中和毒素作用; ④对以异物形式摄入和从空气中吸入的某些抗原物质具有封闭作用,使外来抗原游离于黏膜表面,不致进入机体,避免引起全身性免疫反应; ⑤激活补体的C-3 旁路途径,参与补体和溶菌酶协同抗菌作用; ⑥阻止机体对肠腔内共栖的正常菌群产生免疫应答。由此推测,肠黏膜免疫屏障的损害可能与肠外细菌、内毒素移位及诱导全身过度、失控、自毁的炎症性反应密切相关。

2 肠道菌群失调

2.1抗生素诱导的肠道菌群失调 正常生理状态下,肠道菌群与机体处于动态平衡状态,但当正常菌群受到来自于机体内外的理化、生物因素的刺激时,就会导致肠道菌群失衡,进而引发疾病。导致肠道菌群失调的原因很多,主要有饮食改变、疾病及抗生素的使用等。其中,临床上最常见的原因是抗生素的不合理使用,尤其是广谱抗生素的长期应用。刘崇海等[5]选用临床上常用的头孢菌素类抗生素处理小鼠,建立了肠道菌群失调动物模型,并经口灌服白色念珠菌,进一步加重菌群失调。研究证实了Toll 样受体( TLR) 是天然免疫中的重要模式识别受体,经逐级信号传导过程参与抗感染的炎症过程。当肠道正常菌群受到抗生素的影响后,TLR 基因表达水平下降,其下游的适应性免疫功能降低,影响外周免疫器官的正常功能,从而导致机体免疫功能下降。Brugman 等[6]通过对Ⅰ型糖尿病易感大鼠的研究表明,自发性糖尿病倾向大鼠中患病大鼠肠道拟杆菌属数量明显高于未患病大鼠,抗生素预处理能够降低易感小鼠Ⅰ型糖尿病的发病率。提示肠道菌群参与了Ⅰ型糖尿病的发生发展,合理使用抗生素可以影响肠道菌群的数量及分布,并干预了相关免疫性疾病的发生,这为糖尿病的防治提供了新思路和新策略。

2.2 脑肠轴参与的肠道菌群失调 脑肠轴的微生物轴包括中枢神经系统、自主神经系统、肠神经系统、相关内分泌和免疫系统、肠道菌群。多项研究表明,肠道菌群和脑肠轴存在着密不可分的交互调控关系,进而导致了脑-肠-菌轴( BGMA) 概念的提出,BGMA各部分相互作用,通过神经-免疫-内分泌网络调控构成复杂的反馈性网络,整合与协同多项生理功能和病理过程,如营养物质的消化和吸收、神经发育和传递以及免疫等活动。付蕾等[7]研究结果显示,慢性应激条件下,大鼠出现肠道菌群失调、肠黏膜通透性升高、神经内分泌系统亦处于应激状态,双歧杆菌干预能够缓解慢性应激所导致的上述现象。提示脑肠轴参与了肠道菌群的调节,并与肠神经系统和免疫系统共同发挥作用。

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